Εξατομίκευση της θεραπείας στην κλινική πρακτική των μεταμοσχεύσεων
Abstract
Η φαρμακογονιδιωματική, υπόσχεται να αποσαφηνίσει την κληρονομική βάση των διαφορών μεταξύ των αποκρίσεων σε φάρμακα, προκειμένου να προσδιοριστεί το σωστό φάρμακο και η δόση για κάθε ασθενή. Η διατομική μεταβλητότητα στις αποκρίσεις των φαρμάκων μπορεί να εξηγηθεί με γενετικές παραλλαγές σε πρωτεΐνες που εμπλέκονται στη φαρμακοκινητική ή φαρμακοδυναμική αυτών, δηλαδή παραλλαγές σε γονίδια ενζύμων μεταβολισμού και μεταφορικών πρωτεϊνών. Στις μέρες μας, γίνονται προσπάθειες ώστε τα αποτελέσματα των διαφόρων φαρμακογονιδιωματικών μελετών να εφαρμοστούν στην κλινική πράξη σε διάφορους τομείς. Έτσι, η διαθέσιμη πληροφορία που υπάρχει για τη φαρμακογονιδιωματική συσχέτιση απόκρισης μεταμοσχευμένων ατόμων σε ανοσοκατασταλτικά φάρμακα, έχει μεταφραστεί σε συγκεκριμένες κατευθυντήριες οδηγίες, εφαρμόσιμες στην κλινική πράξη. Συγκεκριμένα, παραλλαγές του γονιδίου CYP3A5 επιδρούν στη φαρμακοκινητική της τακρολίμης, η οποία χορηγείται σε μεταμοσχευμένους ασθενείς. Σύμφωνα με τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες, προτείνεται η χρήση του γονοτύπου του CYP3A5, εφόσον αυτός είναι γνωστός, σε λήπτες μοσχευμάτων. Άτομα που εκφράζουν το ένζυμο CYP3A5 (εκτενείς και ενδιάμεσοι μεταβολιστές) εμφανίζουν χαμηλότερες συγκεντρώσεις της τακρολίμης και συνεπώς απαιτούν αυξημένη δόση αυτής ώστε να επιτευχθεί το επιθυμητό θεραπευτικό αποτέλεσμα. Αντίθετα, άτομα με φαινότυπο «ανεπαρκούς» μεταβολιστή θα πρέπει να λαμβάνουν την τυπική δόση της τακρολίμης. Ωστόσο, η συνδυασμένη χρήση μέτρησης των επιπέδων των φαρμάκων και των φαρμακογονιδιωματικών αναλύσεων είναι απαραίτητη για τη βελτιστοποίηση των δοσολογικών σχημάτων των ανοσοκατασταλτικών σκευασμάτων. Η πραγματοποίηση μεγάλων προοπτικών κλινικών μελετών που να δείχνουν τα οφέλη της φαρμακογονιδιωματικής γονοτύπησης, η ανάπτυξη μεθόδων φαρμακογονιδιωματικών αναλύσεων καθώς και η δημιουργία ενός σαφούς ρυθμιστικού και νομικού πλαισίου, αποτελούν τα κύρια βήματα προς την κλινική εφαρμογή της εξατομικευμένης θεραπείας.
References
2. Ma Q, Lu AY. Pharmacogenetics, pharmacogenomics, and individualized medicine. Pharmacol Rev, 2011;63(2):437-59.
3. Relling MV and Evans WE. Pharmacogenomics in the clinic Nature, 2015; 526(7573): 343–350
4. Grinyó JM. Why Is Organ Transplantation Clinically Important? Cold Spring Harb Perspect Med. 2013; 3(6): a014985
5. Burckart GJ. Pharmacogenomics: The Key to Improved Drug Therapy in Transplant Patients Clin Lab Med, 2008 28:3 411–422
6. Herrero MJ, Megías JE, Bosó V, et al. Pharmacogenetics of Immunosuppressants in Solid Organ Transplantation: Time to Implement in the Clinic Frontiers in Transplantology, 2016 5:99-131
7. Picard N, Bergan S, Marquet P et al Pharmacogenetic Biomarkers Predictive of the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Immunosuppressive Drugs. Ther Drug Monit, 2016;38 Suppl 1:S57-69
8. van Gelder T, van Schaik RH, Hesselink DA. Pharmacogenetics and immunosuppressive drugs in solid organ transplantation. Nat Rev Nephrol, 2014;10(12):725-31
9. Chen L and Prasad G V. CYP3A5 polymorphisms in renal transplant recipients: influence on tacrolimus treatment Pharmgenomics Pers Med, 2018; 11: 23–33
10. Hendijani F, Azarpira N, Kaviani M. Effect of CYP3A5*1 expression on tacrolimus required dose for transplant pediatrics: A systematic review and meta-analysis. Pediatr Transplant, 2018 19:e13248
11. Kuehl P, Zhang J, Lin Y, et al. Sequence diversity in CYP3A promoters and characterization of the genetic basis of polymorphic CYP3A5 expression Nat Genet, 2001;27(4):383-91.
12. Birdwell KA, Decker B, Barbarino JM, et al. Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC) Guidelines for CYP3A5 Genotype and Tacrolimus Dosing. Clin Pharmacol Ther, 2015;98(1):19-24
